宫女起义自古以来，防备森严的地方不是监狱，而是皇宫。皇帝为防人行刺，日日夜夜命人巡逻守卫。明朝也不例外。明朝皇帝的寝宫是紫禁城内的乾清宫。除了皇帝和，其余人都不可以在此居住，妃嫔们也只是按次序进御，除非皇帝允许久住，否则当夜就要离开。嘉靖年间的乾清宫，暖阁设在后面，共9间。每间分上下两层，各有楼梯相通。每间设床3张，或在上，或在下，共有27个床位，皇上可以从中任选一张居住。因而，皇上睡在哪里，谁也不能知道。这种设置使皇上的安全大大加强了。，谁又能防备那些守在他身边的宫女呢?
司礼监题本中记录了杨金英的口供“本月十九日的东梢间里有王、曹侍长(可能指宁嫔王氏、端妃曹氏)，在点灯时分商说‘咱们快下手吧，否则就死在手里了(手字前可能漏一个‘他’字，指朱厚骢，或有意避讳)。’”有些人便以这一记载作为主谋是曹氏、王氏的证据。有人则不以为然，认为如果主谋是曹氏和王氏，那么史料上应该记载宁嫔王氏和端妃曹氏的情况，而在以上所述的行刑过程当中，却从未见到过对曹氏和王氏的处置的描述，主谋是谁尚不能断定。
“深闺燕闲，不过衔昭阳日影之怨”，是明末历史家谈迁对此案的看法，但事实究竟如何，无人知晓，成为又一桩宫闱之谜。
藩王朱厚熜还没有成为明世宗前，就喜欢炼丹修仙，将大半儿心思都花在了钻研如何成仙上。他称帝之后享受的富贵达到了极点，仍旧一心追求长生不死。于是，他广征道士方士之流，在宫廷中搞起了斋醮，不断扩大规模，耗费巨资。他又是好色之徒，令礼部派员在京城、南京、山东、河南等地挑选了女子千余人进宫。以后又多次采选宫女，多达数千人。仅嘉靖二十六年（公元1547年）至嘉靖四十三年（公元1564年）间四次大选，就选进一千零八十个八岁至十四岁的幼女。选这么多的女孩入宫，一是准备用以炼制“元性纯红丹”，二是供世宗淫乐纵欲。这些进宫的女子，只有少数有封号，绝大多数既被世宗淫乐，又被奴役，饱经摧残。而世宗被谋害这件事情，就与这种荒淫无耻的行为有关。但具体说来，史家们对宫女弑君发生的原因，存在如下几种不同的解释。
第一种观点认为，“壬寅宫变”，是由于嘉靖帝为炼制长生不老的丹药，酷虐宫女所致。当时，司礼监审问宫女的口供记录中，有“咱们下手了罢！强如死在他手里”的话。据此推断，这时宫女们一定处于危险的境地，将被置于死地，反正死是难免的，不如先下手为强，拼死一搏，杀死嘉靖皇帝。而各种资料表明，事件发生前，宫女们并没有做错什么事情，既无大错而又面临危险，推察情由，这件事很可能是世宗炼制长生不老丹药所致。朱厚熜贪恋女色，纵欲无度，他自己身体状况越来越差，而愈是这样，他又愈是迷恋道教仙术，以求长生不老。一些有名的方士、佞臣，都是以进献房中秘方或炼丹药而大发横财。如陶仲文是嘉靖帝最宠信的方士之一，最初就是靠进献房事秘方得到皇帝的宠爱。嘉靖帝一次给他的赏赐就是十万两银，官至一品，兼领双俸，他的子孙也由此受益。为了投皇帝所好，当时搜集进献各种房事秘方、炼制或炮制各式长生不老丹及房中药的风气流行大江南北。
当时所进献的秘方和炼丹药可谓五花八门。其中“红铅”作为最流行的炼丹制药之法，是将处女月经和药粉经过拌和、焙炼而成，形如辰砂。还有一种“含真饼子”，即婴儿出生时口中所含的血块。据说这些药物能够起到强身健体和增强性欲的作用。在“壬寅宫变”两年前，宫内这种炼丹之风达到了极点。嘉靖帝信用方士段朝用等人炼制丹药，不惜牺牲宫女的身体，甚至年轻的生命。为了采得足够的炼丹原料，皇帝强迫宫女们服食催经下血的药物，轻则极大损伤宫女身心，重则造成失血过多甚至血崩，许多人丧命。，为了防止泄漏炼药的秘密，甚至可能杀掉取过血的宫女灭口。可以推测，当时部分宫女亲眼目睹宫内姐妹们饱经残害，自知这种灾难早晚会降临到自己头上，因而才决定拼死一搏，她们明知无论能否成功，死是在所难免，但既然怎么都是死，不如与嘉靖帝同归于尽。
第二种观点认为，是宁嫔王氏首谋发动这次宫变的。为什么王氏要指使宫女们杀死嘉靖帝呢？据说是这样的。世宗自嘉靖元年大婚后，身体很虚弱，经常气喘、咳嗽，直至嘉靖九年还没有孩子。嘉靖十年，世宗在宫中钦安殿建坛求嗣，以求得到一个儿子。起初，以礼部尚书为监礼使，文武大臣轮流值班进香，一直没有效果。到嘉靖十五年，请道士邵元节等主持祈坛。事情也是巧合，当年，后宫妃嫔就生了男孩，以后又生了好几个孩子。宁嫔王氏也在这一年为嘉靖帝生了一个儿子，按惯例，她应该由嫔晋为妃，可是不知为什么，世宗没有晋封她。宁嫔王氏心存不满。她便在嘉靖帝夜宿于宠妃曹氏宫中时，指使杨金英等宫女将皇帝勒死以作为报复，也可把责任推到曹氏身上。这一说法大抵是根据一般宫闱斗争的逻辑所进行的猜测，但于情理并不符。因为，一个生有皇子的妃嫔，为了争宠而冒如此大的风险，没有这样的必要，十几位宫女为给主人争宠而不顾生死谋害皇帝，而且如此一致的态度，可能性也不大。
第三种观点认为，世宗喜怒无常，任意残害宫女而导致了这次宫变。据历史资料记载，嘉靖帝性格残暴，喜怒无常，任意对待臣下，和后宫从皇后到宫女。孝洁皇后陈氏仅仅因为对朱厚熜好色有所不满，朱厚熜便雷霆大发，陈氏和她腹中的孩子一起死去。陈氏死后，朱厚熜立顺妃张氏为后，宠爱有加。，朱厚熜就因为一件小事，一怒之下废了张氏，改立德妃方氏为后。方氏在壬寅宫变中对嘉靖帝有救命之恩，但她处死了皇帝宠妃曹氏。朱厚熜心有戒恨。几年后，后宫失火，朱厚熜竟然眼看着大火燃烧而不救，使方氏在害怕和惊吓中死亡。对皇后都是如此，嘉靖帝对待出身低微的宫女宫婢，不看在眼里。朝鲜史书所载，朱厚熜虽然贪色，但宫人只要犯了一点小小的错误，从不宽恕，痛加责打，多达二百多位宫女被打死。这种非人的待遇，使宫女们担惊害怕，蓄谋拼死斗争。而这起宫变也正是因为这种原因，宫女才发出“咱们下手了罢，强如死在他手里”的呼声。
第四种观点，依正史所载，此次宫变，与一妃一嫔有关。推测可能是一场政治斗争。明武宗也是荒淫无度、纵欲过度而死时，没有留下子嗣，也未留下遗嘱，临终时告诉身边太监，由太后与朝臣商议酌定立嗣之事。经慈寿皇太后与朝臣商议，兴献王之子朱厚熜被迎立，即明世宗嘉靖帝。论辈分世宗与武宗为堂兄弟，如按继承皇位的要求，他应尊重皇家传统，称自己生父兴献王为叔父，而尊武宗之父明孝宗为父。但朱厚熜却希望尊自己的生父为皇考，甚至想追封兴献王为皇帝。由于皇统的问题事先没有讲明。导致朱厚熜即位后朝廷争论不休，很快一场在嘉靖初年上演。以内阁首辅杨廷和为代表的一方，主张尊重明朝的皇统；而以璁等人为代表的一些大臣，则迎合嘉靖帝私意，要求按照嘉靖的意思行事。，明廷上下围绕这一问题展开了一场史称“大礼仪”的激烈争论，延续近二十年。这场斗争表面上是礼仪之争，而实际上，时起时伏，它的实质是朝臣与皇帝、朝臣各派系之间的激烈权力斗争。大礼仪刚刚以嘉靖帝的胜利宣告结束，发生壬寅宫变，而且与一妃一嫔，即端妃曹氏和宁嫔王氏有关，，推测涉及大礼仪，是政治斗争失败者利用妃嫔除掉嘉靖帝的结果。，这次宫变因何而起，正史没有能够给出明确的解释，人们对此只能做出种种估计，但证据都不够充足，无法使各家看法统一起来。